A trama de “Grandes Amigas” se desenrola em 1967, com Lily (Maggie Smith), Eileen (Kathy Bates) e Dolly (Agnes O’Casey), residentes de uma comunidade em Dublin, que compartilham o sonho de realizar uma peregrinação a uma cidade renomada por seus milagres.

Quando surge a oportunidade de realizar esse desejo, elas não hesitam em agarrá-la. Contudo, pouco antes da viagem, a chegada inesperada de Chrissie (Laura Linney), uma velha amiga dos Estados Unidos, para o funeral de sua mãe, coloca um empecilho nos planos originais das amigas.

Mesmo assim, determinadas, elas asseguram as passagens e partem juntas em uma jornada que promete transformar suas vidas.