Baseada no videogame de RPG Fallout: A Post Nuclear Role Playing Game lançado em 1997 pela Interplay Productions, a série Fallout segue uma realidade alternativa onde, após a Segunda Guerra Mundial, o avanço tecnológico da guerra gerou sérias consequências para uma troca nuclear apocalíptica, colocando a humanidade à beira de um colapso.

Duzentos anos após o apocalipse nuclear, os mais ricos conseguiram fugir para luxuosos abrigos subterrâneos chamados de Safehouse, mas agora são forçados a deixar os bunkers e enfrentar uma realidade brutal e violenta onde a radiação é apenas uma das grandes ameaças.

A série segue três personagens de origens completamente diferentes: Lucy (Ella Purnell), uma das moradoras do abrigo; Maximus (Aaron Moten), um jovem soldado da facção paramilitar Irmandade de Aço; e The Ghoul (Walton Goggins), um caçador de recompensas que esconde um passado misterioso enquanto sobrevive no deserto.